Jego pierwszą szkołą było IV Gimnazjum im. Długosza we Lwowie. Od czternastego roku życia sam zarabiał pieniądze – początkowo z korepetycji, a później z pracy dziennikarskiej. Jako poeta Makuszyński zadebiutował w „Dodatku Literackim Słowa Polskiego”.
Skończył polonistykę i romanistykę na Uniwersytecie Jana Kazimierza we Lwowie i dodatkowo Sorbonę we Francji. Wiele podróżował po świecie, zwiedził Rosję, Niemcy, Włochy, Szwajcarię, Belgię, Holandię i Anglię.
Od dzieciaka ciągnęło go teatru. W czasie I wojny światowej pełnił funkcję kierownika literackiego i artystycznego Teatru we Lwowie i w Kijowie. Gdy Polska odzyskała wolność w 1918 roku, zamieszkał w Warszawie. Tutaj ugruntowała się jego pozycja pisarza.
Swoje felietony i recenzje publikował we wszystkich najlepszych w owym czasie czasopismach, stając się jednym z najbardziej popularnym w polskim życiu artystyczno-towarzyskim Warszawy. W roku 1937 został członkiem Polskiej Akademii Literatury.
Okupację hitlerowską i Powstanie Warszawskie przeżył w Warszawie. Po przebyciu obozu w Pruszkowie, został wywieziony do Opoczna, skąd przedostał się do Zakopanego, które po wojnie stało się drugim domem pisarza i jego drugiej połowy Janiny Gluzińskiej. Zmarł 31 lipca 1953 roku w Zakopanem, które nadało mu tytuł honorowego obywatela miasta.
Do najważniejszych utworów pisarza należy zaliczyć:
- „O dwóch takich, co ukradli księżyc” (1928)
- „Panna z mokrą głową” (1932)
- „120 przygód Koziołka Matołka” (1933)
- „Wyprawa pod psem” (1935)
- „Awantury i wybryki małej małpki Fiki-Miki” (1935)
- „Awantura o Basię” (1936)
- „O wawelskim smoku” (1937)
- „Szatan z siódmej klasy” (1937)
- „Szaleństwa panny Ewy” (1940)